6 декабря 2017

Американка с раком легкого дала согласие на введение противоопухолевой вакцины, созданной учеными специально для нее

Стартовали первые испытания на людях новой персонализированной противораковой вакцины mRNA-4157, разработанной компанией Moderna Therapeutics.


В ноябре этого года компания Moderna объявила о начале I фазы клинических испытаний, в ходе которых будет изучаться безопасность нового препарата – персонализированной РНК -вакцины от немелкоклеточного рака легкого. На данный момент в программе принял участие один человек – 67-летняя американка Гленда Клевер, страдающая раком легкого. В создании первой дозы персонализированной вакцины для пациентки приняло участие более 100 ученых и врачей. Начатые исследования проводятся в рамках проекта KEYNOTE-603, который подразумевает оценку эффективности новой вакцины в сочетании с уже одобренным противоопухолевым препаратом «Кейтруда» (pembrolizumab, Merk).

Препараты компании Moderna основываются на использовании матричной РНК (мРНК) в качестве «молекулярного курьера». Основная идея таких РНК-вакцин состоит в том, что при попадании в клетку заранее синтезированной мРНК, с нее начинают транскрибироваться нужные для борьбы с заболеванием белки. Причем синтез белка происходит за счет ресурсов самого организма, что является большим преимуществом РНК-вакцин по сравнению с препаратами на основе синтетических белковых молекул - ведь с матрицы мРНК клетка может синтезировать не только секретируемые формы белка, но и внутриклеточные и трансмембранные. Пептидные же препараты доставляют синтетический белок только в растворимой форме.

Однако при введении чужеродной мРНК в клетку, как правило, включаются защитные механизмы и трансляция останавливается. Исследователи Moderna - Кейтлин Карико и Деррик Росси - обнаружили, что замена уридина на псевдоуридин и цитидина на 5-метилцитидин позволяет деиммунизировать экзогенную РНК: в таком случае белок интереса начинает экспрессироваться. Кроме использования модифицированных азотистых оснований, ученые также присоединили длинный polyA «хвост» с 3'-конца и m7GpppG-кэп с 5'-конца молекулы, а также оптимизировали GC-состав нетранслируемых областей, что позволило обеспечить большую устойчивость мРНК и улучшить ее способность связываться с рибосомами. Также для повышения эффективности работы вакцины в мРНК были добавлены кодирующие области вирусных РНК-репликаз: самоамплифицирующиеся репликоны позволили уменьшить количество материала, который нужно ввести в организм, чтобы получить желаемый эффект препарата.

Для того, чтобы вводимая мРНК не была разрушена активно работающими естественными рибонуклеазами сразу после попадания в организм, ученые использовали специальные липидные наночастицы – липоплексы. Это слоистые структуры, в которых липидные мембраны защищают мРНК. Причем для доставки к клеткам-мишеням комплекса мРНК-липоплекс достаточно отрегулировать общий электрический заряд наночастицы без функционализации дополнительными молекулами.

«Персонализировали» же противоопухолевую вакцину следующим образом. За шесть недель до введения готовой вакцины у пациентки был взят образец опухоли размером один кубический миллиметр. Вместе с образцом крови он был отправлен в лабораторию для секвенирования. В результате сравнения полученных нуклеотидных последовательностей образцов крови и опухолевого биоптата легкого ученые выявили ряд мутаций, ассоциированных с возникновением рака. По мнению ученых, эти мутации явились причиной появления неоэпитопов на поверхности опухолевых клеток, позволяющих им избегать атаки иммунной системы. На основании полученных данных было выбрано 20 главных белковых мишеней, для которых создавались специальные ДНК-блоки, которые затем транскрибировались в мРНК, ставших главным компонентом противоопухолевой вакцины mRNA-4157. По словам ученых, введение препарата mRNA-4157 в опухоль пациентки приведет к гиперэкспрессии неоантигенов клетками, что позволит преодолеть иммунную толерантность и заставит клетки естественного иммунитета разрушать не только солидную опухоль, но и распознавать и элиминировать метастазировавшие опухолевые клетки, экспрессирующие на своей поверхности те же неоэпитопы, по всему организму.

Тем не менее, гарантий того, что испытания вакцины завершатся успешно, а само лечение будет внедрено в клиническую практику, дать не может никто. Лишь один из 10 биопрепаратов после клинических испытаний оказывается эффективным.

Идея персонифицированных противораковых вакцин не нова – исследователи из других компаний уже предпринимали попытки создания подобных препаратов и продолжают их предпринимать. Однако преимущество проекта KEYNOTE-603 состоит в комбинировании персонализированной вакцины с препаратом из группы ингибиторов контрольных точек «Кейтруда». «Кейтруда» уже зарекомендовал себя с положительной стороны в терапии меланомы, лимфомы Ходжкина, рака мочевого пузыря, толстой кишки, а также солидных опухолей с высокочастотной микросателлитной нестабильностью. Действующее вещество препарата (pembrolizumab) представляет собой моноклональные антитела против опухолевых белков PD-L1 и PD-L2 (тех самых контрольных точек иммунного ответа), которые связываются с рецептором Т-лимфоцитов PD-1 и тем самым угнетают противоопухолевую защиту. Моноклональные антитела, соединяясь с рецептором PD-1, блокируют эту связь. Результатом подобного взаимодействия становится опознание патологически измененных тканей и активация иммунитета с последующим разрушением раковых клеток.

В том случае, если на первом этапе испытаний будет показана безопасность вакцины mRNA-4157, ее опробуют в сочетании с «Кейтруда» в качестве альтернативы операции по удалению опухоли. Предварительные результаты испытаний исследователи ожидают получить к концу 2018 года.

Ссылка на источник

Ссылка на второй источник

Записаться на генетическую Школу