20 декабря 2017

Антисмысловая терапия может стать «прорывом» в лечении болезни Хантингтона

Биотехнологическая компания Ionis Pharmaceuticals объявила об успешном завершении первой фазы клинических испытаний своего нового препарата против хореи Хантингтона


Болезнь Хантингтона (хорея Хантингтона) - одно из самых тяжелых прогрессирующих нейродегенеративных аутосомно-доминантных заболеваний головного мозга . Распространенность хореи Хантингона составляет около 1:10000. Отличительными признаками болезни являются: хорея, деменция и расстройства поведения. Хорея (от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризущаяся непроизвольными быстрыми нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. Болезнь может начинаться с любого из этих симптомов или с нескольких сразу, может развиться в любой момент - как в детстве, так и в старческом возрасте, но чаще первые симптомы появляются в 30-50 лет. С морфологической точки зрения болезнь Хантингтона характеризуется атрофией подкорковых узлов и коры больших полушарий мозга и прогрессирующим снижением общей массы. Наиболее специфичным гистологическим изменением является гибель шиловидных нейронов полосатого тела, что отмечается уже на самой ранней стадии болезни. При электронной микроскопии в нейронах выявляются характерные внутриядерные включения, представляющие собой высокомолекулярные амилоидоподобные агрегаты, содержащие мутантный полиглутаминсодержащий белок хантингтин. Аналогичные хантингтин-позитивные включения выявляются также в аксонах и дендритах. Еще в 1993 году была доказана связь между наличием мутантного белка хантингтина и развитием заболевания. В норме этот белок содержится в нейронах различных отделов головного мозга, но функция его до сих пор неизвестна. Инактивация гомологичного гена у мышей при гомозиготном состоянии вызывала гибель зародыша, при этом гетерозиготные особи фенотипически не отличаются от нормы. Ген, кодирующий хантингтин, расположен на хромосоме 4р. При экспансии в кодирующей области этого гена триплетного повтора CAG в структуре белка хантингтина появляется длинный полиглутаминовый участок, что и считается причиной заболевания. В норме длина этого повтора варьирует у разных индивидуумов от 11 до 34 триплетов. У больных хореей Хантингтона его длина колеблется от 37 до более чем 100 кодонов. По словам ученых, длинный полиглутаминовый участок нарушает связывание белка с глицеральдегидфосфатдегидрогеназой, а также другие процессы в клетках, такие как активность митохондрий.

До настоящего времени специфического лечения данного заболевания не было. Больным предлагалась лишь симптоматическая терапия двигательных нарушений и поведенческих расстройств с помощью фенотиазинов, галоперидола или бензодиазепинов.

Однако сотрудники калифорнийской компании Ionis Pharmaceuticals, занимающейся развитием антисмысловой терапии еще с 1989 года, разработали препарат для борьбы непосредственно с болезнью Хантигтона, получивший название Ionis-HTTRx. Действие нового препарата направлено на уменьшения количества мутантного белка хантингтина в мозге. Желаемый эффект достигается за счет взаимодействия искусственно синтезированного антисмыслового олигонуклеотида, комплиментарного к мРНК, образующейся в результате транскрипции мутантного гена хантингтина. В результате комплиментарного связывания еще до сплайсинга пре-мРНК происходит ее инактивация и разрушение РНК-азой H. Таким образом, синтез мутантного белка хантингтина блокируется.

Первые эксперименты на мышах линии YAC128, в нервных клетках которых экспрессировался фрагмент человеческого мутантного гена хантингтина, показали очень хорошие результаты – двигательная активность животных была практически полностью восстановлена, а побочных эффектов от препарата не было выявлено.

В июле 2015 года была запущена первая фаза клинических испытаний лекарства. Главной целью первой фазы испытаний ученые назвали изучение безопасности и переносимости препарата. Кроме того, были проведены фармакокинетические и фармакодинамические исследования нового лекарства. В исследовании приняли участие 36 пациентов из Великобритании, Германии и Канады. Препарат вводили интертекально, в спинномозговую жидкость пациентам. Главной опасностью экспериментальной терапии была угроза возникновения менингита, поэтому дозу препарата наращивали постепенно, между введениями выдерживали небольшие паузы, чтобы можно было наблюдать за состоянием пациентов. За три месяца было сделано четыре инъекции с постепенным повышением концентрации действующего вещества.

По словам руководителя исследования, проводимого в центре по изучению болезни Хантингтона при университетском колледже Лондона, Сары Табризи, препарат Ionis-HTTRx переносился больными очень легко и впервые существенно снизил количество токсичного белка в нервных клетках.

На данный момент компания Roche выкупила у Ionis Pharmaceuticals лицензию на препарат и официально сообщила о запуске второй, более масштабной, фазы клинических испытаний уже в январе 2018 года.

Оригинал статьи

Записаться на генетическую Школу