20 июля 2018

Эпигенетическое наследование. Как посттрансляционные модификации (PTMs) гистонов передаются от одного поколения клеток другому?

Эпигенетика изучает наследуемые изменения генной активности, которые не закодированы в последовательности ДНК. Типов эпигенетических модификаций достаточно много. К ним относят метилирование ДНК, РНК-интерференцию, ремоделлинг нуклеосом, а также различные посттрансляционные модификации гистонов (PTMs - posttranslational modifications)

В многоклеточных организмах для поддержания клеточной идентичности определенной ткани требуется, чтобы хроматин в дочерних клетках был таким же, как и в материнской. Поэтому необходимо, чтобы информация о PTMs гистонов передавалась от старых белков новосинтезированным. Для сохранения специфического паттерна генной экспрессии, отвечающего за клеточную дифференцировку, существуют специальные механизмы копирования эпигенетической информации.

Еще в 2000 году Strahl и Allis выдвинули гипотезу «гистонового кода», в которой предполагается, что существуют модификации гистонов, которые могут приводить к активации либо репрессии транскрипции. Таким образом посттрансляционные модификации гистонов влияют на экспрессию генов. PTMs гистонов не имеют прямого влияния на структуру хроматина: они либо понижают положительный заряд на хвостах гистонов, что приводит к их диссоциации от ДНК, либо способствуют связыванию белков, распознающих модифицированные гистоны. При этом различные PTMs гистонов распознаются разными белками, имеющими специфические связывающие домены (такие как бромодомены и хромодомены). Эти белки могут иметь разнообразные функции, такие как рекрутирование других белков или ферментативную активность, таким образом выступая в качестве механизма перевода информации, закодированной в модификациях гистонов. Большинство модификаций в гистонах, упаковывающих ДНК в хроматин, осуществляются ферментами в ответ на работу белков-«инициаторов» или «мастер-регуляторов», специфично связывающихся с ДНК.

Авторы предполагают, что состояние так называемого открытого хроматина - доступного для транскрипционного аппарата участка ДНК - не поддерживается эпигенетически. И хотя ацетилирование гистона (H4K16ac), способствующее переходу хроматина в эухроматин, происходит в конце каждого раунда репликации ДНК, учеными было показано, что для начала генной экспрессии необходимо наличие белка-«инициатора». Иными словами, в отсутствие «инициатора» в дочерних клетках не происходит самостоятельной генерации эпигенетического кода, поддерживающего состояние транскрипционно активного открытого хроматина.

Напротив, модификации, способствующие компактизации хроматина, больше подходят под термин «эпигенетические», так как участки компактифицированного хроматина сохраняют специфические посттранляционные модификации при многократных клеточных делениях. Эксперименты на дрожжах показали, что при локальном деацетилировании гистона H4K16 белком SIR2 (Silent information regulator-2) хроматин в теломерной области формирует компактную (репрессированную) структуру, препятствующую взаимодействию конца хромосомы с теломеразой и другими ферментами. Примечательно, что такие репрессированные структуры сохраняются у дочерних популяций дрожжей в течение многих циклов полового размножения.

Подобные исследования на высших эукариотах также подтвердили, что только гетерохроматиновые домены, содержащие триметилированные гистоны H3K9 (H3K9me3) и H3K27 (H3K27me3), способны передаваться по наследству. Так, метилтрансфераза SUV39H1, связываясь с гистоном Н3 своим «распознающим» доменом, самоактивирует тем самым свой «метилирующий» домен и осуществляет триметилирование девятого остатка лизина. При этом для передачи вышеописанных посттрансляционных модификаций дочерним клеткам достаточно только нахождения описанных PTMs на материнских гистонах, а также присутствия самого фермента - метилтрасферазы SUV39H1. Наличие стороннего белка-«инициатора» для формирования специфичных PTMs в дочерних гистонах не требуется.

Почему же только PTMs, репрессирующие гистоны, наследуются эпигенетически? На этот вопрос пока нет четкого ответа. Исследователи говорят, что множество ферментативных путей, задействованных в модификации гистонов у высших эукариот, остаются пока недостаточно изученными. Авторы считают, что строгие наследуемые механизмы репрессии генной активности, работающие по принципу обратной связи, эволюционно появились в силу необходимости поддерживать дифференцировку тканей многоклеточных организмов. Тогда как наследственное закрепление механизма положительной обратной связи, обеспечивающего активацию генов и инициацию их транскрипции, может быть слишком опасно. Организму гораздо удобнее регулировать экспрессию генов при помощи вариабельных стимулов (белков-«инициаторов»), нежели передавать одни и те же паттерны экспрессии от одного поколения клеток другому в динамических условиях существования.

Оригинал статьи

Получить скидку на генетические анализы

Записаться на генетическую Школу