Генетический механизм, лежащий в основе формирования пузырного заноса
Иногда в ходе аномальной беременности плацента преобразуется в гидатидиформные молы, представляющие собой массу ткани, похожую на виноградную гроздь. Гидатидиформные молы формируются вследствие аномального роста ворсин хориона, при котором во время дифференцировки эпителия происходит кистозное перерождение стромы. Такая аномалия называется также пузырным заносом.
Пузырный занос может быть полным, без эмбриона или нормальной ткани плаценты, или частичным, с остатками плаценты и, возможно, с небольшим атрофичным эмбрионом. Неполный пузырный занос происходит, когда в нормальную яйцеклетку одновременно проникает несколько сперматозоидов. В таком случае клетки зиготы содержат 3 и более наборов хромосом, что приводит к гибели эмбриона на ранних стадиях развития. Ворсинки хориона также развиваются ненормально и формируют пузырьки. Полный пузырный занос наблюдается вследствие оплодотворения дефектной яйцеклетки, не имеющей хромосом. В процессе дальнейшего деления отцовские хромосомы удваиваются, в результате чего ткань, образующая полный пузырный занос, имеет кариотип 46ХХ(Y). Все хромосомы имеют отцовское происхождение, и, за редкими исключениями, все генные локусы гомозиготны. Подобная аномалия затрагивает 1 из 1400 беременностей. Ранее в нескольких исследованиях сообщалось, что полный андрогенный пузырный занос может быть связан с носительством сбалансированных хромосомных транслокаций (транслокации, при которых общее количество хромосомного материала не меняется). Однако четкой корреляции выявлено не было.
В текущей работе ученым удалось идентифицировать ряд вредных биаллельных мутаций (в генах MEI1, TOP6BL/ C11orf80, и REC114), связанных с описанной патологией и отвечающих за образование двунитевых разрывов ДНК. Известно, что в процессе мейоза, проходящем в половых клетках, происходит рекомбинация между гомологичными участками хромосом. Начинается рекомбинация, как правило, с формирования двухцепочечных разрывов ДНК. Необходимым условием для рекомбинации является коньюгация гомологичных хромосом друг с другом с образованием синапса. По словам ученых, ооциты с биаллельными мутациями (в генах MEI1, TOP6BL) содержали непарные двухцепочечные разрывы на хромосомах, что говорит о сбое в процессе формирования синапсов.
В эксперименте использовалась линия мышей, нокаутных по гену MEI1. Было показано, что 8% мышиных ооцитов с мутациями в обоих аллелях (Mei1-/-) теряют свои хромосомы в результате их «выдавливания» веретеном деления в первое полярное тело. Изначально, ученые предполагали, что мыши, несущие биаллельную мутацию MEI, окажутся бесплодными, однако они оказались фертильны и даже такие «пустые» ооциты не теряли способность к оплодотворению. По мнению авторов, такая экструзия материнских хромосом является одним из главных механизмов формирования андрогенетических зигот при полном пузырном заносе. Авторы работы также ссылаются на более ранние исследования, проведенные на нематодах, в которых была показана роль гена MEI1 в процессе расхождения микротрубочек, образующих веретено деления.
После искусственного оплодотворения около 5% зигот оказались полностью андрогенетическими (с кариотипом 46ХХ(Y)), при этом еще часть зигот содержала небольшое количество материнских хромосом, однако они не сливались с отцовским пронуклеусом, и через какое-то время кариотип эмбриона становился 46ХХ(Y). Ученые предполагают, что существует также альтернативный механизм формирования андрогенетических зигот, заключающийся в разрушении оплодотворенного ооцита (изначально содержащего и материнские, и отцовские хромосомы) и формированию двух клеток: одной с отцовской ДНК, а другой с материнской. Такие аномальные клетки могут иметь разную скорость роста, проходить селекцию и в конечном итоге также приводить к формированию полного пузырного заноса.