20 июня 2018

Как можно сменить пол с мужского на женский, не меняя смысловую ДНК?

С помощью внесения изменений в «мусорную» ДНК команда ученых во главе с Робином Лоуэллом-Бэйджем из Института Фрэнсиса Крика в Лондоне смогла превратить мышей-самцов в самок


Прошло более 25 лет с открытия гена SRY (Sex-determining Region Y), который инициирует процесс детерминации и дифференцировки мужского пола у млекопитающих. Ген SRY располагается на Y-хромосоме и не имеет интронов.Белковый фактор развития семенников SRY является ключевым триггером развития организма по мужскому типу, активируя экспрессию аутосомного гена Sox9. Транскрипт последнего представляет собой главный регулятор дифференцировки клеток Сертоли и развития гонады по мужскому типу.

Таким образом, основная функция гена Sox9 – участие в формировании семенников у особей мужского пола. Интересно, что если в ходе эмбриогенеза в этом гене случается мутация, то несмотря на то, что хромосомный набор особи останется XY, произойдет инволюция тестикул и развитие женских яичников. На сегодняшний день только у 20% людей с нарушениями формирования пола (differences in sex development, DSD) выявлены генетические отклонения. Науке уже были известны случаи, когда у пациентов с DSD находили изменения не в самом гене Sox9, а в его окружении, в результате чего нарушалась нормальная работа Sox9, что выражалось в смене пола с мужского на женский. Однако механизмы возникновения данного феномена оставались неизученными. Единственный известный энхансер гена Sox9 – TESCO (testis-specific enhancer core element) – способен лишь уменьшать уровень экспрессии белка Sox9 со 100% до 45%, что не влечет за собой смену пола.

Используя различные методы позиционирования нуклеосом (такие как DNase-seq, ATAC-seq), авторы текущего исследования идентифицировали конкретный регуляторный элемент – энхансер, отвечающий за корректное функционирование Sox9. Данная высококонсервативная регуляторная последовательность длиной в 557 пар нуклеотидов, которой дали название Enh13, была обнаружена в белок-некодирующей области ДНК, на расстоянии 565 мегабаз (с 5’-конца) от Sox9.

Удаление из мышиного генома регуляторного элемента Enh13 привело к появлению эмбрионов женского пола (с развитыми женскими половыми признаками) с набором хромосом XY, причем уровень транскрипции Sox9 у таких самок находился на уровне обычных мышей женского пола с генотипом ХХ. Более того, анатомически яичники мышей, сменивших пол, не отличались от яичников нормальных самок.

Исследователи считают, что Enh13 может выполнять подобную роль и в регуляции пола у человека. Если это действительно так, то гетерозиготность по делеции Enh13 может проявляться так же, как и гетерозиготность по нуль-мутации Sox9, при которой проявляется изменения пола с мужского на женский при XY генотипе.

Следующей задачей группа авторов ставит перед собой более детальное понимание механизмов репрессии Sox9 у особей женского пола. Кроме того, данные, полученные в ходе проведенной работы, могут быть использованы в качестве «дорожной карты» для поиска других регуляторных элементов, влияющих на Sox9.

По мнению исследователей, многие люди с нарушениями формирования пола, скорее всего, имеют мутации в регуляторных участках ДНК, подобных Enh13. Их, безусловно, очень трудно диагностировать, так как такие участки расположены в некодирующей части генома. Также ученые подчеркивают, что зачастую гены, участвующие в формировании пола, задействованы еще и в регуляции развития многих других органов и процессов в организме. Это лишь подчеркивает важность исследований, направленных на поиск новых генетических детерминант, регулирующих процессы формирования пола.

Оригинал статьи

Записаться на генетическую Школу