Мутации в гене TOP3A могут стать причиной развития синдрома Блума
Основной цитогенетический критерий синдрома Блума - увеличение интенсивности сестринского хроматидного обмена. Ученые показали, что эта аномалия может быть вызвана биалльлельными мутациями в гене TOP3A
Синдром Блума – наследственное заболевание человека, характеризующееся недоразвитием (карликовостью), ослабленным иммунитетом, повышенной чувствительностью к солнечному свету, дистрофическими изменениями кожи. Второе название данного заболевания– «телеангиэктатическая врожденная эритема с запозданием роста». С синдромом Блума нередко сочетаются такие аномалии, как микроцефалия, ретрогнатизм, различные пороки конечностей. В основе синдрома лежит множественная ломкость хромосом, в ядрах клеток может происходить пульверизация хроматина (резко выраженная фрагментация хромосом с образованием мелких фрагментов).
В данной работе шотландские исследователи провели секвенирование экзомов 10 индивидуумов, имеющих характерные клинические проявления синдрома Блума (задержка роста, микроцефалия). Было показано, что у всех обследованных пациентов присутствует биаллельные мутации в гене TOP3A, кодирующем фермент топоизомеразу III альфа. Иммуноблоттинг клеточных лизатов фибробластов больных подтвердил недостаток полноразмерного белка TopIIIa по сравнению с контролем. Более того, цитогенетическое тестирование 10 пациентов с мутациями в TOP3A показало увеличение темпа обмена сестринских хроматид SCEs (sister chromatid exchanges) участками ДНК.
Интересно, что подтверждением клинического диагноза синдром Блума является как раз 10-кратное увеличение SCEs по сравнению с нормальными клетками. Однако считается, что синдром Блума возникает из-за мутаций в гене BLM (15q26.1), кодирующем ДНК-хеликазу RecQl3 – фермент, участвующий в поддержании геномной целостности. Такие мутации ведут к высокому уровню самопроизвольных сестринских хроматидных обменов из-за замедления скорости репликации и дефектов восстановления репликативной вилки.
По словам авторов, мутации в генах BLM и TOP3A запускают похожие патогенетические механизмы, так как продукты обоих генов – ДНК-хеликазы RecQl3 и топоизомеразы III альфа вместе со вспомогательными факторами RMI1 и RMI2 входят в состав комплекса BLM-TOP IIIα-RMI1-RMI2. Данный комплекс участвует в разрушении структуры Холлидея, формирующейся в ходе гомологичной рекомбинации между сестринскими хроматидами.
В результате неправильной работы комплекса BLM-TOP IIIα-RMI1-RMI2 в клетке формируются ультратонкие митотические мостики и микроядра, что, в свою очередь, ведет к неустойчивости генома и снижению жизнеспособности клеток в ходе развития (начиная с пренатального периода). Подобные отклонения и являются причиной карликовости, микроцефалии, нанизма.
Следующей задачей исследователи считают более подробное изучение связи гена TOP3A с процессом репликации митохондриальной ДНК, так как у части обследованных пациентов на фоне биаллельных мутации в TOP3A наблюдались прогрессирующая внешняя офтальмоплегия и атаксия – патологии, традиционно относящиеся к митохондриальным болезням.
Получить скидку на генетические анализы
Записаться на генетическую Школу