Насколько гетерогенны мутации в драйверных генах опухолевых метастазов?
Выбор подхода к лечению онкобольных часто основывается на анализе генетических мутаций, вызвавших первичную опухоль. При этом сравнительно мало известно о драйверных мутациях в метастазах, способствующих формированию наиболее агрессивных форм заболевания. В новом масштабном исследовании ученые проанализировали образцы 76 метастазов, взятых от 20 пациентов с различными типами рака, с целью установления роли драйверных мутаций метастазов онкогенезе.
В клетках опухоли могут происходить сотни тысяч мутаций, но только некоторые из них способствуют росту и развитию опухоли. Они проходят положительный отбор в ходе эволюции раковых клеток. Такие мутации называются драйверными. Остальные мутации, «пассажирские», сами по себе не делают клетку злокачественной. Гены, в которых возникают драйверные мутации, часто используют в качестве биомаркеров − мишеней, на основе которых подбирают вид противоопухолевой терапии. Чем больше таких мишеней известно, тем точнее будет выбор потенциально эффективной схемы лечения. В этой связи ученые из Стэндфордского университета совместно с коллегами обратили внимание на мутации, происходящие не в самой опухоли, а в ее метастазах, предполагая, что данная информация может оказаться полезной для корректировки терапии онкобольных. Однако сложность заключается в том, что, как правило, взять биопсию каждого метастаза не представляется возможным, а образцы метастазов, которые попадают на анализ, чаще всего получают от больных, уже прошедших к моменту взятия материала курс химио- или лучевой терапии. Исследователи подчеркивают, что многие мутации, обнаруженные в образцах, полученных таким образом, могут быть следствием мутагенного воздействия противоопухолевой терапии и не иметь ничего общего с драйверными мутациями, являющимися причиной образования первичной опухоли или ее метастазирования.
В настоящей работе ученые проанализировали данные полногеномного (в некоторых случаях полноэкзомного) секвенирования ДНК раковых клеток, образующих метастазы. Биоптаты метастазов были получены от 20 онкобольных, не проходящих предварительные курсы химио- и лучевой терапии. В исследовании приняли участие больные с раком поджелудочной железы, легких, желудка, простаты, эндометрия, больные меланомой, а также колоректальным раком. При этом у каждого пациента брали биопсию как минимум из двух разных метастазов. Сначала исследователи провели классификацию всех найденных несинонимичных мутаций, выделив среди них мутации в потенциально драйверных генах. Затем ученые построили филогенетическое древо, отражающее последовательность появления тех или иных мутаций в ходе развития и метастазирования опухолей. Для удобства интерпретации все драйверные мутации были разделены на «общие» (те, которые присутствовали во всех метастазах) и «индивидуальные» мутации (характерные для отдельных групп метастазов и обуславливающие их генетическую гетерогенность). Было показано, что более 65% исследованных биоптатов являются генетически гетерогенными. Далее предстояло выяснить, насколько найденные мутации в потенциально драйверных генах являются функционально значимыми. Так как мутации в драйверных генах являются часто повторяющимися, то частота встречаемости несинонимичной мутации может выступать в качестве признака, по которому мутацию можно отнести к функционально значимой. Для оценки распространенности найденных мутаций ученые сопоставили полученные данные с каталогом соматических раковых мутаций (Catalogue of somatic mutations in cancer, COSMIC). Сравнение показало, что «индивидуальные» мутации, обеспечивающие гетерогенность метастазов, встречались в базе COSMIC в 100 раз реже, чем «общие». По словам авторов, частота встречаемости «индивидуальных» мутаций находилась на уровне «пассажирских» мутаций, не оказывающих влияние на онкогенез. Этот факт говорит о том, что мутации, способные вызвать изменения на уровне функционирования белков и запускать рост опухоли, относятся к «общим» для всех метастазов мутациям.
Исследователи также разработали математическую модель, с помощью которой можно сопоставить скорость роста первичной опухоли, частоту возникновения в ней драйверных мутаций, а также скорость метастазирования. Оценивая перечисленные показатели в совокупности, авторы пришли к выводу, что чаще всего новые драйверные мутации просто «не успевают» распространиться и накопиться в метастазах, чтобы обеспечить их сколько-нибудь существенную гетерогенность. Анализ полученной модели показал, что для того, чтобы метастаз действительно сильно отличался генетически от первичной опухоли, необходимо, чтобы в нем возникла новая драйверная мутация, позволяющая образующим его клеткам делится и давать начало новым метастазам в 10 раз быстрее, чем первичная опухоль.
По словам авторов, эти результаты говорят о том, что для принятия решения о подборе адекватной терапии лечащему врачу достаточно результатов биопсии единственного метастаза, так как основные функционально значимые мутации отличаются гомогенностью распределения по всем очагам опухолей.