30 мая 2018

Найдена генетическая взаимосвязь депрессии, лишнего веса и уровня образования

В ходе масштабного мета-анализа генетических данных ученые выявили десятки новых генов, ассоциированных с развитием большого депрессивного расстройства


Большое депрессивное расстройство (англ. major depressive disorder, MDD/БДР) – представляет собой комплексное заболевание с большим списком симптомов, включающих бессонницу, сонливость, слабость, чувство вины и самоуничижения, возбуждение или заторможенность, проблемы с весом и аппетитом. В отличие от обычной депрессии, БДР может вообще не сопровождаться плохим настроением, подавленностью или тоской, однако потеря интереса к жизни является необходимым критерием постановки диагноза. По данным 2015 года, количество диагностированных случаев БДР составило более 216 миллионов.

Ученые давно пытались найти генетические основы данного заболевания. Проводимые ранее полногеномные исследования ассоциаций (англ. genome-wide association studies, GWAS) столкнулись с трудностями в идентификации значимых ассоциаций индивидуальных локусов с развитием БДР. Например, исследование БДР, проводимое в рамках психиатрического геномного консорциума (psychiatric enomics consortium, PGC), включавшее в себя рассмотрение более 9 тысяч человек, не подтвердило наличие каких-либо статистически значимых ассоциаций. Причина сложности нахождения подобных ассоциаций заключается в том, что с возникновением БДР и других психиатрических заболеваний связано множество генов, каждый из которых в отдельности вносит весьма скромный вклад в развитие расстройства.

Коэффициент наследуемости (мера выражения генетической детерминации изменчивости признака, h2) для депрессии на четверть определяется обычными полиморфизмами (полиморфизмы, при которых частота наименее представленного аллеля равна или больше 5%). Поэтому для того, чтобы определить вклад определенного локуса в возникновение заболевания, необходимо значительно расширить размер выборки. Такой подход уже показал себя с положительной стороны в изучении генетических основ шизофрении.

Новое исследование объединило 200 ученых из 16 стран и представляет собой метаанализ ранее полученных данных по когортам, изучаемым в рамках таких научных проектов, какUKBiobank и 1000 Genomes, а также данных, предоставленных некоторыми частными фармацевтическими компаниями. При этом 56 % от общего пула включенных в метаанализ данных составили результаты пользователей сервиса 23andMe.Всего было проанализировано 9,6 миллионов SNPs (вариантов последовательности ДНК, отличающихся на один нуклеотид) у 135 тысяч человек, страдающих БДР, и 345 тысяч человек контрольной группы.

Используя метод анализа обогащения наборов генов (англ. gene set enrichment analysis — статистическийподход, который начинается с ранжирования всех генов в соответствии со степенью проявления признака, по которому происходит анализ), ученые сравнили имеющие результаты GWAS с данными РНК-секвенирования, полученными в ходе проекта Genotype-Tissue Expression (GTEx). Сравнение показало связь между БДР и определенными паттернами экспрессии генов в нейронах префронтальной коры, а также в передней части поясной извилины коры головного мозга. Примечательно, что данная взаимосвязь прослеживалась только для генов нейрональных клеток, а не астроцитов или олигодендроцитов.

Также авторы исследования интегрировали результаты по пулу данных GWAS с результатами анализа метилирования локусов количественных признаков (methylation quantitative trait locus, meQTL) и картирования локусов, регулирующих экспрессию (expression quantitative trait loci mapping, eQTL). В результате было найдено 13 SNPs, влияющих на экспрессию связанных с БДР генов, и 9 SNPs, влияющих на их метилирование.

Суммарно в ходе работы ученым удалось найти 44 статистически значимых локуса, связанных с возникновением БДР, причем большинство обнаруженных локусов находилось в консервативных участках генома, присущих большей части плацентарных млекопитающих.

Среди генов, статистически значимо связанных с БДР, был выявлен ген RBFOX1, белковый продукт которого участвует в регуляции сплайсинга генов, ассоциированных с возникновением шизофрении и аутизма. Кроме того, по мнению ученых, ген RBFOX1 может вносить свой вклад в наблюдаемую у больных депрессией хроническую активацию оси «гипоталамус - гипофиз – надпочечники» (так называемая «стрессовая ось», формирующая реакцию на стресс. Гипоталамус выделяет кортикотропин, который, попадая в гипофиз, вызывает выработку адренокортикотропина, стимулирующего, в свою очередь, надпочечники к выбросу кортизола, подавляющего иммунную систему). Также была выявлена положительная корреляция между БДР и всеми взятыми для сравнения психиатрическими расстройствами (шизофрения, аутизм, биполярные расстройства). Это, по мнению ученых, лишь подчеркивает тот факт, что БДР не может рассматриваться как отдельное заболевание, а является сопутствующим компонентом комплексного расстройства как с точки зрения психологии, так и с позиции генетики.

Сравнивая SNPs, ассоциированные с БДР, с полиморфизмами, ассоциированными с другими признаками, сопутствующими депрессии в анамнезе (такие как слабость, анорексия, курение и др.), ученые подтвердили некоторые взаимосвязи генетически. Так, была обнаружена значимая положительная корреляция между БДР и избыточной массой тела (найдены общие SNPs в локусах генов OLFM4 и NEGR1), а также негативная корреляция между БДР и уровнем образования. Любопытно, что коэффициент интеллекта IQ оказался никак не связан с БДР.

Также интересно отметить, что выявленные ассоциации были одинаковыми как для пациентов с «официальным» диагнозом БДР, проходивших лечение в клинике, так и для людей, самостоятельно обратившихся в генетическую лабораторию (пользователи 23andMe), отметивших в анкете свое состояние как депрессивное.

В заключение авторы в очередной раз подтвердили, что коэффициент наследуемости БДР крайне невелик (по новым расчетам он составил 8,7%), однако только изучение взаимодействия генетических основ и средовых факторов даст ключ к пониманию механизмов возникновения данного заболевания.

Оригинал статьи

Записаться на генетическую Школу