«Амстердамская карликовость». Новые диагностические критерии синдрома Корнелии де Ланге
Синдром Корнелии де Ланге (Cornelia de Lange syndrome, CdLS) относится к доминантно-наследуемым заболеваниям и проявляется умственной отсталостью, характерными изменениями черт лица (у больных наблюдается т.н. «причудливое лицо»), укорочением и аномалиями верхних конечностей.
Первый случай синдрома Корнелии де Ланге был описан в статье "Sur un type nouveau de degenerescence (typus Amstelodamensis)", опубликованной в 1933 году амстердамским профессором педиатрии Корнелией де Ланге. В этой работе описаны признаки врожденного уродства, которое доктор де Ланге наблюдала у двух девочек шести и семнадцати месяцев от роду, поступивших на лечение в детскую больницу "Эмма". На сегодняшний день выделяют две формы синдрома: классическую — с выраженной пренатальной гипоплазией, значительной умственной и физической задержкой и грубыми пороками развития — и неклассическую — с аналогичными лицевыми аномалиями, пограничной задержкой психомоторного развития и отсутствием грубых анатомических отклонений.
В настоящей публикации авторы разработали единую шкалу оценки синдрома Корнелии де Ланге по клиническим проявлениям. Клинические критерии включают в себя главные симптомы заболевания (характерные изменения черт лица: сросшиеся брови, укороченный нос; диафрагмальная грыжа, олигодактилия рук и т.д.), а также сопутствующие симптомы (умственная отсталость, микроцефалия, пре- и постнатальная задержка роста, гирсутизм). Диагностика в соответствии с предложенными критериями позволяет отнести пациента к группе больных классическим синдромом CdLS, неклассической формой CdLS либо определить необходимость дополнительного молекулярного тестирования для уточнения диагноза.В отношении молекулярных диагностических критериев заболевания авторы статьи подчеркивают необходимость учитывать генетическую гетерогенность данного синдрома. Поэтому при необходимости проведения молекулярно-генетического тестирования исследователи рекомендуют прибегать к панельному секвенированию, включающему скрининг как минимум 7 генов, ассоциированных на данный момент с синдромом CdLS.
Все описанные на данный момент 7 генов отвечают за регуляторные и структурные функции белков когезинового комплекса. Когезин является одним из главных белковых регуляторов множества биологических процессов, происходящих в хромосомах. Так, когезин принимает участие в сегрегации хромосом, регуляции генной экспресии, поддержании геномной стабильности, пространственной организации генома и структуры хроматина. Первым геном, ассоциированным с CdLS, был NIPBL. В 2004 году в журнале Nature Genetics вышла публикация, в которой указывалась связь между некоторыми вариантами гена NIPBL и синдромом CdLS. Белок NIPBL (Nipped- B-like protein - гомолог белка дрозофилы chromatid cohesion protein 2, SCC2) отвечает за накопление когезина на хромосомах, тем самым предотвращая расхождение хроматид раньше положенного срока в процессе деления клетки.
По результатам последних исследований у 70% обследованных с синдромом Корнелии де Ланге были выявлены те или иные мутации в гене NIPBL. У 5% больных CdLS были найдены мутации в гене SMC1A, сцепленном с Х-хромосомой и кодирующем 1А белок хромосом. Однако 40% индивидуумов с мутацией в SMC1A обладали нетипичным для синдрома Корнелии де Ланге фенотипом, похожим более на фенотип больных синдромом Ретта. Мутации в гене SMC3, кодирующим вместе с SMC1A субъединицы когезинового комплекса, были обнаружены только у больных нетипичными формами CdLS. Более того, было показано, что для того, чтобы стать причиной заболевания, мутация в SMC3 должна вызывать полную потерю функции одноименного белка. Также в единичных случаях больные CdLS имели мутации в генах RAD21 (кодирует белок, участвующий в репарации двухнитевых разрывов ДНК) или BRD4 (кодирует бромодоменсодержащий белок 4 — хроматинсвязывающий белок, который связывается с остатками ацетилированного лизина в составе гистонов и других белков и принимает участие в регуляции транскрипции). Мутации в гене HDAC8 (ген является Х-сцепленным и также связан с работой когезинового комплекса) были найдены у пациентов с CdLS, имеющих как классический, так и неклассический фенотипы заболевания. Кроме того, 5 пациентов с неклассическими формами CdLS имели мутации в гене ANKRD11, относящемся к генам-кандидатам, повреждения в которых ведут к аутизму. Также исследователи отмечают, что для синдрома Корнелии де Ланге крайне свойственен генетический мозаицизм. Так, примерно в 15-20% случаев с классическим фенотипом CdLS был зафиксирован мозаицизм в гене NIPBL.
Что касается пренатальной диагностики синдрома, то авторы сообщают, что из 73 опубликованных случаев пренатального скрининга пациентов (скрининг проводился у индивидуумов, входящих в группу риска, например, при наличии в семье беременной женщины больного CdLS) в80% случаев наблюдалось симметричное ограничение роста плода, у 66% присутствовали аномалии конечностей, а у 50% плодов были найдены патологические изменения лица.
В заключении статьи авторы еще раз отмечают, что больным с диагнозом CdLS требуется пожизненный медицинский уход и социальное обеспечение. Так как продолжительность жизни людей, страдающих данным синдромом, зачастую сравнима со средней, то в пожилом возрасте у больных могут возникать сопутствующие возрастные заболевания, не связанные с CdLS. Как показывает статистика, стандартные хронические заболевания, присущие большинству пожилых людей, диагностируются у таких пациентов позже, чем у людей без инвалидности. Авторы подчеркивают необходимость систематического обследования больных CdLS не только с целью мониторинга течения синдрома, но и с целью выявления возрастных патологических изменений.
Получить скидку на генетические анализы
Записаться на генетическую Школу